美国食品药品管理局（FDA）已批准Crenessity TM（crinecerfont）胶囊和口服溶液作为糖皮质激素替代的辅助治疗，用于控制患有典型先天性肾上腺增生（CAH）的成人和4岁及以上的儿科患者的雄激素。

Crinecerfont 是一种口服选择性促肾上腺皮质激素释放因子 1 型受体拮抗剂，可通过抑制垂体促肾上腺皮质激素分泌来减少肾上腺雄激素的产生。该批准基于随机、双盲、安慰剂对照的 CAHtalyst 成人研究（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04490915）和 CAHtalyst 儿科研究（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04806451）的 3 期数据。

这项成人研究纳入了 182 名患有典型 CAH 的受试者，这些受试者因 21-羟化酶缺乏症而接受超生理剂量的糖皮质激素治疗，且雄激素浓度处于正常范围或控制不足。研究受试者被随机分配接受 crinecerfont 100mg（n=122）或安慰剂（n=60），每日两次，持续 24 周。主要终点是 24 周时，在雄烯二酮得到控制（≤基线的 120% 或≤正常上限）的情况下，糖皮质激素每日总剂量相对于基线的最小二乘 (LS) 平均百分比变化。

研究结果显示，在第 24 周，crinecerfont 治疗组患者在维持雄烯二酮控制的同时，每日糖皮质激素剂量从基线水平降低了 27%，而安慰剂组患者这一比例仅为 10%（安慰剂减去 LS 均值差，-17 个百分点 [95% CI，-24,-10]；P <.0001）。此外，63% 接受 crinecerfont 治疗的患者在维持雄烯二酮控制的同时，每日糖皮质激素剂量降至生理剂量（≤11 mg/m 2 /天氢化可的松当量），而安慰剂组患者这一比例仅为 18%（P <.0001）。 Crinecerfont 治疗还导致第 4 周血清雄烯二酮减少 299ng/dL，而安慰剂组则增加 46ng/dL（安慰剂减去 LS 平均差异为 -345 [95% CI, -457, -232]; P <.0001）。

在儿科研究中，103 名 4 至 17 岁参与者因 21-羟化酶缺乏和雄激素控制不足而患有经典 CAH，使用超生理剂量的糖皮质激素后，被随机分配接受基于体重的 crinecerfont（n=69）或安慰剂（n=34），每日两次，持续 28 周。20 至 55 公斤以下的参与者接受 50 毫克每日两次口服溶液，而至少 55 公斤的参与者接受 100 毫克每日两次口服胶囊。主要终点是第 4 周血清雄烯二酮相对于基线的变化。

研究结果显示，在第 4 周，crinecerfont 使血清雄烯二酮水平降低了 197ng/dL，而使用安慰剂后则增加了 71ng/dL（减去安慰剂后的 LS 平均差异为 -268 [95% CI, -403, -132]；P = .0002）。此外，在第 4 周，血清 17-羟基孕酮水平降低了 5865 ng/dL，而使用安慰剂后则增加了 556 ng/dL（LS 平均治疗差异为 -6421 [95% CI, -8387, -4454]；P < .0001）。在接受 crinecerfont 治疗的参与者中，在控制雄烯二酮的同时，总糖皮质激素日剂量也减少了 18%，而接受安慰剂治疗的参与者则增加了 6%（减去安慰剂的 LS 平均差异为 -24 个百分点 [95% CI, -30, -17]; P <.0001）。

成人患者接受治疗后最常见的不良反应为疲劳、头痛、头晕、关节痛、背痛、食欲下降和肌痛。儿科患者接受治疗后最常见的不良反应为头痛、腹痛、疲劳、鼻塞和鼻出血。

“两项 CAHtalyst 研究的临床结果都支持 Crenessity 的有效性和安全性，以及它减少肾上腺雄激素过量产生的能力，从而可以显著减少糖皮质激素的剂量，同时维持或增强对这些雄激素的控制，”密歇根大学健康学院教授、首席研究员 Richard Auchus 医学博士说。

Crenessity 以胶囊剂型供应，胶囊剂型含有 25 毫克、50 毫克或 100 毫克 crinecerfont，口服溶液剂型含有 50 毫克/毫升 crinecerfont。Crenessity 预计将在大约 1 周内通过专业药房 PANTHERx Rare 上市。

参考来源：‘Neurocrine Biosciences announces FDA approval of Crenessity™ (crinecerfont), a first-in-class treatment for children and adults with classic congenital adrenal hyperplasia. News release. Neurocrine Biosciences. December 13, 2024.’

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