FDA 已授予赛诺菲的托布替尼突破性疗法认定 (BTD)，用于治疗非复发性继发性进行性多发性硬化症 (nrSPMS)。据该公司称，BTD 是基于 HERCULES III 期临床试验的积极结果。进一步分析发现，与接受安慰剂的患者相比，使用托布替尼后确认残疾改善的参与者数量几乎增加了一倍。

赛诺菲全球神经病学负责人、医学博士、哲学博士 Erik Wallström 在一份新闻稿中表示：“这项突破性疗法认定表明托布替尼具有延缓残疾进展的潜力，这是多发性硬化症患者尚未满足的关键需求。我们期待与 FDA 合作，对这种首创药物进行监管审查，该药物用于治疗非复发性继发性进行性多发性硬化症，目前尚无获批的治疗方法。”

双盲、随机、III 期 HERCULES 临床研究评估了托布替尼对 nrSPMS 患者的疗效和安全性。赛诺菲表示，nrSPMS 的基线定义为诊断为 SPMS，扩展残疾状态量表 (EDSS) 介于 3.0 和 6.5 之间，过去 24 个月内无临床复发，并且有记录表明过去 12 个月内残疾积累。所有参与者按 2:1 的比例随机分配，接受每日口服托布替尼或匹配安慰剂，最长约 48 个月。

试验的主要终点为基线EDSS评分≤5.0时，6个月确诊残疾进展较基线减少，或基线EDSS评分>5.0时，6个月确诊残疾进展较基线增加≥0.5分；次要终点包括EDSS评分评估的3个月CDP发生时间、MRI检查发现的新发或扩大的T2高信号病灶总数、确诊残疾改善发生时间、9孔钉试验和T25-FW试验3个月变化，以及托布替尼的安全性和耐受性。

托布替尼证实，六个月内残疾进展减少 31%。此外，结果显示，托布替尼组确认的残疾改善率为 10%，而安慰剂组为 5%。

虽然托布替尼组有 4.1% 的患者报告肝酶升高，而安慰剂组为 1.6%，但通过监测，这些病例通常可以控制。此外，托布替尼组有 0.5% 的患者 ALT 峰值升高 >20xULN，均发生在治疗的前 90 天内。只有一次肝酶评估需要进一步评估。

根据美国多发性硬化症协会的数据，全球目前约有 280 万人患有多发性硬化症。2019 年，美国约有 100 万人被诊断出患有多发性硬化症。在美国，每 1,000 名多发性硬化症患者中，有 4 人是白人但不是西班牙裔，3 人是黑人但不是西班牙裔，约 1.5 人是西班牙裔。最后，估计有 2 人是其他种族，包括亚洲人、美洲原住民、阿拉斯加原住民和多个种族或未知种族的人。

关于托布替尼（Tolebrutinib）

托布替尼是一种口服、脑渗透性、具有生物活性的试验性布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂，其脑脊液浓度预计可调节 B 淋巴细胞和疾病相关的小胶质细胞。托布替尼正在接受 3 期临床研究，用于治疗各种形式的多发性硬化症，其安全性和有效性尚未得到全球任何监管机构的评估。

关于多发性硬化症

多发性硬化症是一种慢性、免疫介导的神经退行性疾病，随着时间的推移，可能导致不可逆残疾的累积。身体和认知残疾的损害会导致健康状况逐渐恶化，影响患者的护理和生活质量。残疾累积仍然是 MS 中未得到满足的重大医疗需求。到目前为止，现有药物的主要目标是外周 B 细胞和 T 细胞，而先天免疫被认为是导致残疾累积的原因，而现有药物在很大程度上仍未解决这一问题。目前已获批或正在测试的 MS 后期药物主要针对适应性免疫系统和/或不直接作用于中枢神经系统以产生临床益处。

nrSPMS 指的是 MS 患者，他们已经不再复发，但残疾状况仍在继续恶化，表现为疲劳、认知障碍、平衡和步态障碍、肠道和/或膀胱功能丧失、性功能障碍等症状。

目前，FDA 的监管申请正在最后完成，欧洲市场也在准备中。此外，PERSEUS 治疗原发性进展型 MS 的 III 期研究正在进行中，预计明年下半年将公布结果。托布替尼仍在临床研究中，其安全性和有效性尚未得到监管机构的评估。

参考来源：‘Press Release: Tolebrutinib designated Breakthrough Therapy by the FDA for non-relapsing secondary progressive multiple sclerosis. Sanofi. December 13, 2024. Accessed December 13, 2024.’

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