美国食品药品监督管理局（FDA）已接受优先审查托布替尼用于治疗非复发性继发性进行性多发性硬化症（nrSPMS）的新药申请。该申请的处方药使用者费用目标日期已指定为 2025 年 9 月 28 日。

关于多发性硬化症

多发性硬化症是一种慢性、免疫介导的神经退行性疾病，随着时间的推移，可能导致不可逆残疾的累积。身体和认知残疾的损害会导致健康状况逐渐恶化，影响患者的护理和生活质量。残疾累积仍然是 MS 中未满足的重大医疗需求。迄今为止，目前已获批准药物的主要目标是外周 B 细胞和 T 细胞，而中枢神经系统内的先天免疫被认为是导致残疾累积的原因，但这一问题仍未得到解决。目前已获批准或正在测试的 MS 后期药物主要针对适应性免疫系统和/或不直接作用于中枢神经系统以产生临床益处。

患有 nrSPMS 的人是指 MS 患者已经停止复发，但残疾仍在继续积累，其症状包括疲劳、认知障碍、平衡和步态障碍、肠道和/或膀胱功能丧失、性功能障碍等。

关于托布替尼托布

替尼是一种口服、脑渗透性、生物活性的试验性布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂，专门用于治疗阴燃性神经炎症，这是 MS 残疾进展的关键驱动因素。与目前批准的、主要针对外周炎症的 MS 疗法不同，托布替尼独特地穿过血脑屏障以达到治疗性脑脊液浓度，从而调节中枢神经系统内的 B 淋巴细胞和疾病相关的小胶质细胞。据信，该机制通过针对导致神经退化和残疾积累的炎症过程来解决进行性 MS 的潜在病理。

托布替尼目前正在进行 3 期临床研究，用于治疗各种形式的多发性硬化症，其安全性和有效性尚未得到全球任何监管机构的评估。

关于 HERCULES

HERCULES（临床研究标识符：NCT04411641）是一项双盲随机 3 期临床研究，旨在评估托布替尼对 nrSPMS 患者的疗效和安全性。在基线，nrSPMS 被定义为患有 SPMS，扩展残疾状态量表 (EDSS) 在 3.0 至 6.5 之间，过去 24 个月内无临床复发，并且有记录表明过去 12 个月内残疾积累。参与者被随机分配（2:1）接受每日口服剂量的托布替尼或匹配的安慰剂，最长约 48 个月。

主要终点为6个月CDP，定义为当基线EDSS评分≤5.0时，较基线增加≥1.0分，或当基线EDSS评分>5.0时，较基线增加≥0.5分；次要终点包括3个月EDSS评分评估的CDP发生时间、MRI检查发现的新发或扩大的T2高信号病灶总数、确诊残疾改善的发生时间、9孔钉试验和T25-FW试验3个月变化以及托布替尼的安全性和耐受性。

关于 GEMINI 1 和 2

GEMINI 1（临床研究标识符：NCT04410978）和 GEMINI 2（临床研究标识符：NCT04410991）是双盲随机 3 期临床研究，旨在评估托布替尼与特立氟胺在 RMS 患者中的疗效和安全性。两项研究中的参与者均按 1:1 的比例随机分配接受每日托布替尼和安慰剂治疗或 14 毫克特立氟胺和安慰剂治疗。

两项研究的主要终点是长达约 36 个月的年化复发率，定义为经确认的经裁定的方案定义的复发次数。次要终点包括 CDW 发生时间（至少 6 个月确认），定义为基线评分为 0 时比基线 EDSS 评分增加 ≥1.5 分，基线评分为 0.5 至 ≤5.5 时比基线 EDSS 评分增加 ≥1.0 分，或基线评分 >5.5 时比基线 EDSS 评分增加 ≥0.5 分，此外还包括从基线到研究结束时通过 MRI 检测到的新的和/或扩大的 T2 高强度病变总数、从基线到研究结束时通过 MRI 检测到的 Gd 增强 T1 高强度病变总数以及托布替尼的安全性和耐受性。

赛诺菲全球神经病学开发主管、医学博士、哲学博士 Erik Wallström 表示：“托布替尼通过针对疾病的潜在驱动因素来延缓残疾，这代表着治疗这些患者 [nrSPMS] 的潜在范式转变。”

目前正在第 3 期 PERSEUS 试验（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04458051）中研究托布替尼对原发进展型 MS 患者的作用。

参考来源：‘Tolebrutinib regulatory submission accepted for priority review in the US for patients with multiple sclerosis. News release. Sanofi. March 25, 2025.’

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