肺动脉高压是一种导致肺部和心脏问题恶化并最终危及生命的疾病，目前可以通过缓解症状的药物进行治疗。近日，FDA批准默克公司的一种新药，这是第一个针对该疾病根本病因的治疗方法。

默克公司昨日宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准其WINREVAIR（sotatercept-csrk，注射用，45mg、60mg），用于治疗成人肺动脉高压（PAH，世界卫生组织[WHO]第1组），以提高运动能力、改善WHO功能分级(FC)并降低临床恶化事件的风险。

肺动脉高压是由肺部血管狭窄引起的，患者体内有一种称为激活素的蛋白质升高，使细胞信号平衡向细胞增殖倾斜，导致细胞增殖，从而使肺血管内部增厚、狭窄。目前主要通过扩张血管的药物进行治疗，如内皮素拮抗剂和前列环素类似物，以及磷酸二酯酶抑制剂来增加肺部血流量。

WINREVAIR是FDA批准的首个针对肺动脉高压的激活素信号抑制剂，旨在通过改善促增殖信号和抗增殖信号之间的平衡来调节血管细胞增殖。与现有药物不同，该药物靶向肺动脉高压的直接病理生理机制。这也是FDA批准的首个针对肺动脉高压的激活素信号抑制剂疗法。

在肺动脉高压大鼠模型中，sotatercept-csrk类似物可减轻炎症并抑制了病变血管中内皮细胞和平滑肌细胞的增殖。这些细胞变化与血管壁变薄、右心室重构的部分逆转以及血流动力学改善有关。

WINREVAIR用于肺动脉高压临床研究

该批准基于一项多中心、双盲的3期试验STELLAR(NCT04576988)。

试验招募了323例WHO第1组FCII或III的肺动脉高压患者，按1:1随机分配至WINREVAIR(n=163)或安慰剂(n=160)，每3周皮下注射一次。值得注意的是，WINREVAIR的起始剂量为0.3mg/kg，目标剂量为0.7mg/kg。

该试验的主要疗效终点是6分钟步行距离从起始到第24周时的变化。另外，试验包括9项次要终点，按以下顺序进行分级测试：多成分改善、肺血管阻力变化、NTproBNP水平变化、WHO功能分级改善、死亡或临床恶化时间、法国风险评分以及PAH-SYMPACT身体影响、心肺症状和认知/情绪影响领域评分的变化。

分析结果显示，试验第24周时，WINREVAIR组的6分钟步行距离相对于起始的中位变化为34.4米（95%置信区间[CI]，33.0至35.5），安慰剂组为1.0米（95%CI，0.3至3.5）。研究人员指出，使用霍奇斯-莱曼估计WINREVAIR组和安慰剂组在第24周6分钟步行距离相对于起始的变化差异为40.8米（95%CI，27.5至54.1；P<0.001）。

在次要终点分析中，结果表明，与安慰剂相比，WINREVAIR的前8个次要终点显著改善，但PAH-SYMPACT认知/情绪影响领域评分没有显著改善。其中，与安慰剂组相比，WINREVAIR组的全因死亡率降低了84%。这种改善在持续使用该药物治疗的18至24个月期间维持。

临床测试报告的最常见不良事件包括鼻子和牙龈出血、血小板水平异常低和血红蛋白水平升高。WINREVAIR的标签建议临床医生在前五次剂量之前检查血红蛋白和血小板水平，然后定期监测。可以调整剂量以减轻这些并发症。

WINREVAIR相关临床研究

默克公司目前正在进行WINREVAIR的临床验证，以扩大使用范围。

3期临床试验ZENITH(NCT04896008)正在研究使用sotatercept治疗严重肺动脉高压患者。关键的STELLAR试验(NCT04576988)招募了WHO分类的功能性II级或III级肺动脉高压患者，而该试验则纳入了功能性III级和IV级且死亡风险较高的参与者。该研究旨在确定sotatercept在多大程度上延迟了死亡、肺移植或住院等关键事件的发生。

3期临床试验HYPERION(NCT04811092)旨在确定在肺动脉高压进展风险中或高危的功能II级或III级患者中，sotatercept可否延长至临床恶化的时间。

2期临床试验MOONBEAM(NCT05587712)正在评估sotatercept在肺动脉高压儿科人群(1~17岁)中的使用。

正在进行中的3期临床试验SOTERIA(NCT04796337)旨在确定sotatercept治疗6年的长期安全性和疗效。

默克公司还认为，sotatercept可用于治疗因射血分数保留的心力衰竭引起的毛细血管前后肺动脉高压。目前正在进行2期临床试验CADENCE(NCT0494545460)，以研究这一潜在应用。

参考来源：‘FDA Approves Merck’s WINREVAIR™ (sotatercept-csrk), a First-in-Class Treatment for Adults with Pulmonary Arterial Hypertension (PAH, WHO* Group 1)’

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