致力于为癌症患者开发新药的生物制药公司 Verastem Oncology (Nasdaq: VSTM) 宣布 FDA 已根据加速审批途径受理了 avutometinib（一种口服 RAF/MEK 钳夹）与 defactinib（一种口服 FAK 抑制剂）联合用于治疗复发性低级别浆液性卵巢癌 (LGSOC) 成人患者（这些患者至少接受过一次全身治疗并且携带 KRAS 突变）。该 NDA 于2024 年 10 月，已获得优先审查，处方药用户付费法案 (PDUFA) 行动日期为2025 年 6 月 30 日此外，FDA表示，目前不打算召开咨询委员会会议讨论该申请。

此项 NDA 得到了第 2 阶段 RAMP 201 试验 (NCT04625270) 的初步分析结果的支持。在此，该组合产生了持久的反应，并且在该患者群体中通常耐受性良好。

Verastem Oncology 总裁兼首席执行官 Dan Paterson 在一份新闻稿中表示：“FDA 接受 avutometinib 和 defactinib 组合的申请并对其进行优先审查，凸显了这种罕见且隐匿性疾病患者尚未得到满足的关键需求。我们对今天的消息感到兴奋，并有可能为 [美国] 患者带来首个 FDA 批准的专门针对复发性 KRAS 突变低度浆液性卵巢癌的治疗方法。”“随着这项 NDA 的接受，我们在解决长期被忽视的疾病方面迈出了重要的一步，我们期待在 FDA 的审查过程中与其合作，并为 2025 年中期的商业发布做准备。”

除了RAMP 201的数据外，第一阶段FRAME试验（NCT03875820）的结果也支持了该NDA，该试验是第一项针对复发性低级别浆液性卵巢癌进行联合治疗的研究。

关于 RAMP 201 试验

RAMP 201 (ENGOTov60/GOG3052) (NCT04625270) 是一项自适应性、两部分、多中心、平行队列、随机、开放标签的 II 期注册指导试验，评估阿沃替尼单独使用和与 defactinib 联合使用治疗复发性低级别浆液性卵巢癌 (LGSOC) 患者的疗效和安全性。

研究的第一部分（A 部分）根据总体反应率确定了前进方案的选择，即阿沃替尼和 defactinib 联合使用还是单独使用阿沃替尼。试验的扩展阶段（B 部分和 C 部分）正在评估阿沃替尼 3.2 毫克每周两次和 defactinib 200 毫克每天两次的前进方案的安全性和疗效。试验的 D 部分正在评估低剂量阿沃替尼与 defactinib 联合使用，以指导个体化剂量减少。

关于低级别浆液性卵巢癌 (LGSOC)

LGSOC 是一种罕见的卵巢癌，这种癌症具有隐匿性、持续性，最终会致命。LGSOC 与高级别浆液性卵巢癌 (HGSOC) 截然不同，需要不同的治疗方法。与 HGSOC 相比，LGSOC 复发率高，对化疗的敏感性较低。美国约有 6,000-8,000 名女性，全球有 80,000 人患有此病。

LGSOC 影响年轻女性，诊断高峰年龄在 20-30 岁和 50-60 岁之间，平均生存期约为 10 年。大多数患者报告称 LGSOC 对其身心健康、生育能力和长期生活质量产生负面影响。目前，该病的标准治疗方法包括激素疗法和化疗，但目前尚无获得美国卫生和公共服务部批准的治疗方法美国食品药品管理局治疗 LGSOC。

关键安全性和有效性数据

根据 2024 年国际妇科癌症协会年会上公布的 RAMP 201 试验的最新数据，在约 12 个月的中位随访期中，在 109 名患者组成的总体人群中，经独立盲法中央审查，avutometinib 和 defactinib 联合治疗确认的 ORR 为 31%（95% CI，23%-41%）。

中位 DOR 为 3.1 个月（95% CI，14.8-31.1），6 个月 DCR 率为 61%，中位 PFS 为 12.9 个月（95% CI，10.9-20.2）。

联合治疗后，KRAS突变患者（n = 57）的确认 ORR 为 44%（95% CI，31%-58%）， KRAS野生型患者（n = 52）的确认 ORR 为 17%（95% CI，8%-30%）。在这些组中，中位 DOR 分别为 31.1 个月（95% CI，14.8-31.1）和 9.2 个月（95% CI，5.5-无法评估）。在KRAS突变和野生型人群中，6 个月 DCR 率分别为 70% 和 50%，中位 PFS 分别为 22 个月（95% CI，11.1-36.6）和 12.8 个月（95% CI，7.4-18.4）。

从安全性来看，不良事件 (AE) 导致 10% 的患者停止治疗，并且没有报告新的安全信号。最常见的治疗相关不良事件（无论级别如何）是恶心 (67.0%)、腹泻 (58.3%) 和血肌酸磷酸激酶水平升高 (60.0%)。

Avutometinib 与 defactinib 联合使用，于 2021 年获得 FDA 突破性疗法认定。4 Avutometinib 作为单一疗法或与 defactinib 联合使用，也于 2024 年获得 FDA 孤儿药认定，用于治疗低级别浆液性卵巢癌患者。

参考来源：‘Verastem Oncology announces FDA acceptance and priority review of new drug application for avutometinib in combination with defactinib for the treatment of recurrent KRAS mutant low-grade serous ovarian cancer. News release. Verastem Oncology. December 30, 2024. Accessed January 2, 2025.’

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