FDA 授予 CRB-701 快速通道资格，这是一种针对 Nectin-4 的 ADC，可用于治疗 R/R 转移性宫颈癌的成年患者。

CRB-701 是新一代 ADC，具有位点特异性、可裂解的接头；均质一致的药物抗体比为 2，以及针对 Nectin-4 的新型单克隆抗体。该药物的开发旨在解决与 enfortumab vedotin-efjv (Padcev) 中使用的接头-有效载荷系统相关的剂量限制性毒性 (DLT)。

目前，一项由 3 部分组成的 1/2 期试验 (NCT06265727) 正在评估该药物对已知与高 Nectin-4 表达相关的实体瘤患者的安全性、药代动力学 (PK) 和疗效。该试验正在美国和欧洲进行。随着该研究剂量递增部分的招募工作现已完成，该部分的首批数据预计将于 2025 年初发布。

患有晚期尿路上皮癌或 Nectin-4 阳性晚期实体瘤的 18 岁患者，如果没有不受控制的糖尿病、ECOG 体能状态为 0-1、器官功能充足且没有活动性中枢神经系统转移，则有资格参加研究。

该研究的剂量递增阶段采用贝叶斯最优间隔设计，在初始剂量水平上采用加速滴定。研究对象接受 7 种递增剂量中的 1 种，通过静脉输注，每 3 天给药一次，周期为 21 天。这些剂量范围从 0.2 mg/kg 到 4.5 mg/kg。

主要终点包括评估 A 部分中 CRB-701 的安全性和耐受性，评估 B 部分和 C 部分的疾病控制率 (DCR) 和客观缓解率 (ORR)。次要终点包括 PK、安全性和抗肿瘤活性。

剂量递增期入组的患者代表 5 种不同的肿瘤类型，年龄从 35 岁到 76 岁不等。大多数为女性（70.3%）。

CRB-701 第 1 阶段试验的结果

根据 2024 年美国临床肿瘤学会年会上公布的该研究第 1 阶段的最新结果，CRB-701 在多个剂量水平上均表现出良好的抗肿瘤反应。该药物的耐受性也普遍良好。

截至 2024 年 5 月的数据，该药物可诱导各种肿瘤类型的反应。具体而言，在剂量水平为 2.7 mg/kg 或更高时，ORR 为 40%。其中包括 6 例部分反应 (PR) 和 2 例未证实的反应。这些患者的 DCR 为 73%。

转移性尿路上皮癌患者（n = 9）的 ORR 为 44%，包括 4 例 PR 和 1 例未确认的缓解，DCR 为 78%。宫颈癌患者（n = 7）的 ORR 为 43%，包括 3 例 PR 和 1 例未确认的缓解，DCR 为 86%。

截至数据截止，CRB-701 在 0.6 mg/kg 剂量水平下证实了首例病情稳定病例，在 1.2 mg/kg 剂量水平下证实了转移性尿路上皮癌患者中首例 PR。早期 PK 分析显示，与 enfortumab vedotin 相比，所有剂量水平下的游离单甲基 auristatin E 水平始终较低。

在安全性方面，剂量递增阶段主要涉及 1/2 级不良事件 (AE)，迄今为止未报告 4/5 级 AE 或 DLT。2最常见的治疗出现的 AE 是贫血和眼部相关事件。接受 2.7 mg/kg 剂量治疗的一名患者出现持续 8 天的 3 级皮疹，无需调整剂量或中断治疗。此外，有2例皮疹（1 级和 2 级）无需干预即可消退。自 2024 年 1 月更新以来，没有报告新的治疗相关严重 AE。

一例 1 级周围神经病变与 3 级低钾血症同时发生，均在钾补充疗法后 10 天内缓解。在 2.7 mg/kg 和 3.6 mg/kg 剂量水平下观察到 2 例 3 级角膜疾病，导致实施预防性眼部护理措施。在 4.5 mg/kg 剂量水平下未观察到角膜事件。超过 50% 的患者在基线时出现角膜疾病或干眼症状。

试验的剂量递增阶段正在 4.5 mg/kg 剂量水平下进行，而 2.7 mg/kg 和 3.6 mg/kg 水平的剂量扩展组正在进一步评估药理学和安全性。

参考来源：‘FDA grants fast track designation to CRB-701 for the treatment of relapsed or refractory metastatic cervical cancer. News Release. Corbus Pharmaceuticals. December 3, 2024. Accessed December 5, 2024.’

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