生物制药公司Geron的药物RYTELO现已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗骨髓增生异常综合征引起的贫血。这是全球范围内首个获得批准的端粒酶抑制剂类药物。

具体而言，FDA批准RYTELO(imetelstat，伊美司他)用于治疗患有低度至中度-1风险骨髓增生异常综合征（MDS）并伴有输血依赖性贫血（需要在8周内使用4个或更多红细胞单位）的成年患者，这些患者对红细胞生成刺激剂（ESA）没有应答、或失去应答或不符合使用ESA的条件。

关于低风险骨髓增生异常综合征

骨髓增生异常综合征是骨髓中未成熟的血细胞不能成熟成为健康红细胞的一组血液肿瘤。其发病风险随着年龄的增长而增加，常见于70多岁的人。低风险骨髓增生异常综合征的标准治疗方法是使用红细胞生成刺激剂，即刺激红细胞生成的药物。但如果这些药物不起作用或停止作用，患者就需要频繁输血以提高红细胞水平。

几十年来，端粒酶一直受到制药行业的关注，因为它在高达90%的癌症中过度表达，而在健康细胞中几乎为零。然而，研发对抗其活性的药物十分困难，因为大多数药物都因毒性问题而失败。在低风险骨髓增生异常综合征中，异常的骨髓细胞通常表达端粒酶，该酶会重建端粒，从而导致细胞分裂不受控制。

首创端粒酶抑制剂

RYTELO是一种首创（First-in-Class）寡核苷酸端粒酶抑制剂，旨在阻断髓系血液系统恶性肿瘤中恶性干祖细胞失控的增殖，以恢复骨髓和正常的红细胞生成。该药物可用于治疗有或无环形铁粒幼红细胞(细胞核周围有特征性铁沉积的血细胞)的患者。

值得一提的是，RYTELO的作用机制与百时美施贵宝的骨髓增生异常综合征药物Reblozyl不同。Reblozyl是一种融合蛋白，旨在抑制阻碍红细胞生成的信号通路，自2020年起已被批准用于治疗既往接受过ESA治疗或不耐受ESA的骨髓增生异常综合征患者，但仅限于环形铁粒幼红细胞患者。不过，去年FDA扩大了Reblozyl的适应症，将其纳入含或不含环形铁粒幼红细胞的低风险骨髓增生异常综合征的一线治疗。

RYTELO关键研究

FDA对RYTELO的批准基于2/3期IMerge研究(NCT02598661)的数据，该研究评估了imetelstat对国际预后评分系统(IPSS)低度或中度-1风险骨髓增生异常综合征且依赖输血（随机分组前16周内的8周内需要≥4个红细胞单位）的患者的疗效和安全性。

在第3阶段部分，研究受试者以2:1的比例随机分配，接受每4周静脉输注7.1mg/kg的imetelstat(n=118)或安慰剂(n=60)，治疗周期为28天，直至疾病进展、出现不可接受的毒性或退出研究。

主要终点是持续至少8周不依赖输血(RBC-TI)，定义为自进入试验以来至少连续8周没有任何红细胞输血的患者比例。

结果显示，接受imetelstat治疗的患者中有39.8%达到了8周不依赖输血的主要终点，而接受安慰剂治疗的患者只有15%（治疗差异，24.8%[95%CI,9.9-36.9]；P<0.001）。此外，与安慰剂相比，接受imetelstat治疗的患者在至少24周（次要终点）内达到不依赖输血的比例更高（分别为28%和3.3%；治疗差异，24.6%[95%CI,12.6-34.2]；P<0.001）。Imetelstat组和安慰剂组的疗效分别建立在中位随访时间为19.5个月（范围：1.4至36.2）和17.5个月（范围：0.7至34.3）后。

Imetelstat最常见的不良反应是血小板减少、白细胞减少、中性粒细胞减少、AST增加、碱性磷酸酶增加、ALT增加、疲劳、部分凝血活酶时间延长、关节痛/肌痛、COVID-19感染和头痛。

Geron还在试验该药物用于另一种形式的骨髓癌——骨髓纤维化，并预计2026年获得imetelstat在复发/难治性骨髓纤维化中的3期IMpactMF试验数据。

参考来源：‘Geron Announces FDA Approval of RYTELO™ (imetelstat), a First-in-Class Telomerase Inhibitor, for the Treatment of Adult Patients with Lower-Risk MDS with Transfusion-Dependent Anemia’

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